本文描述了介导溴结构域和末端（BET）蛋白质降解的小分子的发展及其在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗中的应用。治疗CRPC的治疗选择很少，尤其是表达组成型活性雄激素受体（AR）剪接变体的CRPC肿瘤，其缺乏配体结合结构域并且可以影响靶基因的雄激素非依赖性反式激活。重要的是，我们证明使用蛋白水解靶向嵌合体（Protac）技术靶向降解bet蛋白会导致培养的前列腺癌细胞死亡，并导致CRPC小鼠模型的肿瘤生长抑制或退化，包括表达高水平AR剪接变异体7的模型。因此，我们的工作在治疗这一癌症方面具有重要的潜在治疗进展。

摘要

前列腺癌在全世界男性癌症中发病率第二高，是美国男性癌症死亡的第二大原因。虽然雄激素缺乏最初会导致病情缓解，但这种疾病通常会发展为去势抵抗型前列腺癌（CRPC），它仍然依赖雄激素受体（AR）信号，并且与不良预后有关。以AR信号为靶点的药物治疗CRPC取得了一定的成功，但继发性耐药总是出现，急需新的治疗方法。近年来，溴域和外端（BET）家族蛋白抑制剂在临床前的CRPC模型中显示出生长抑制活性。在此，我们证明了ARV-771，一种基于蛋白水解靶向嵌合体（Protac）技术的小分子PAN-BET降解剂，在CRPC细胞模型中与BET抑制相比，其效果显著提高。与bet抑制剂不同，arv-771抑制AR信号和AR水平，并导致crpc小鼠异种移植模型的肿瘤消退。据我们所知，这项研究是第一个证明小分子bet降解剂治疗实体肿瘤恶性肿瘤的疗效，并可能是治疗crpc的重要进展。